廈大團隊發現阿爾茨海默病的治療新靶點

“阿爾茨海默病”（俗稱“老年癡呆”）是癡呆的最常見類型，全球每3秒就新增一位阿爾茨海默病患者，我國約有1000萬人患病。找到阿爾茨海默病的有效療法，是科學界的一大難題。

近日，廈門大學醫學院神經科學研究所、細胞應激生物學國家重點實驗室王鑫教授團隊在《自然·神經科學》期刊上發表的成果，修正了經典的“淀粉樣蛋白學說”，并提出阿爾茨海默病的治療新靶點！

從“唐氏綜合征”的角度

(資料圖)

研究“阿爾茨海默病”

一直以來，β-淀粉樣蛋白（簡寫為“Aβ”）在腦內堆積被認為是導致阿爾茨海默病的主要病因。因此，學術界和制藥企業針對Aβ展開了海量的研究。然而事實證明，靶向Aβ治療藥物的失敗率極高。阿爾茨海默病患者始終面臨缺少有效治療方法的困境。

40多年的“碰壁”，讓科學家們對淀粉樣蛋白學說和衍生的干預策略進行了深入反思。這條路很艱難，還有沒有其他路可走？

最近，廈門大學王鑫教授團隊的一項歷時4年多的研究，鑒定出了另一個對阿爾茨海默病至關重要的病理因子——β2-微球蛋白（簡寫為“B2M”），這可能成為阿爾茨海默病的治療新靶點。

△王鑫（左）與論文第一作者、博士生趙依妮在實驗室討論

其實，早在研究初期，該團隊圍繞B2M研究的疾病，并非阿爾茨海默病，而是唐氏綜合征。

“我們實驗室主要研究唐氏綜合征，而唐氏患者有一個特點，就是他們在40歲以后，腦部都會出現和阿爾茨海默病患者一樣的特征，包括淀粉樣斑塊。因此我們在研究唐氏綜合征的同時，也尤其關注阿爾茨海默病。”王鑫介紹道。

今年3月，該團隊在國際頂級學術期刊《細胞》上發表的一篇論文闡釋了，外周血中的B2M能夠穿過血腦屏障進入中樞神經系統，損傷神經元突觸功能，這可能是唐氏綜合征等多種認知障礙疾病的病理機制。在該研究的基礎上，團隊同步開展了B2M對阿爾茨海默病的致病機理研究。

團隊始終相信，以唐氏綜合征為切入點，去尋找阿爾茨海默病的治療方案，或許是一條全新的賽道。王鑫表示：“我們希望通過挖掘唐氏致病機理這個‘寶藏’，從中找到可能同時治療兩種疾病的方法。” 

從“獨角戲”變成了“雙人舞”

多年來，Aβ被當成淀粉樣斑塊中唯一的致病因子。但在唐氏綜合征患者和阿爾茨海默病患者的腦中，B2M這一物質也大量存在。“并且B2M不只是一個‘打醬油的’，它確確實實發揮了非常重要的作用。”

團隊發現，在阿爾茨海默病患者腦組織中，B2M可以和Aβ結合并加重其神經毒性，導致神經退行性病變和認知損傷。

通過靶向清除B2M，或干擾B2M與Aβ的結合，就可以顯著逆轉患病小鼠的認知缺陷。這具體表現于，在“水迷宮”實驗中，患病小鼠因為學習記憶缺陷，而無法通過行為學測試。但一旦清除了患病小鼠體內的B2M，它就可以達到普通小鼠的學習記憶水平。

“也就是說，之前我們都以為淀粉樣蛋白產生神經毒性是Aβ的‘獨角戲’，實際上是Aβ和B2M的‘雙人舞’！”王鑫說。

△B2M對于Aβ神經毒性至關重要，可能作為阿爾茨海默病新的治療靶點。

該研究重新檢視了淀粉樣蛋白學說，并對Aβ的神經毒性理論作出了重要的補充。

頭痛不一定醫頭

相比起Aβ，B2M還有個特點，那就是它可以在血液和腦部之間“穿梭自如”。

此前，靶向Aβ抗體藥物研發失敗的原因，主要是Aβ幾乎只存在于腦部。而腦部和血液之間有一道“血腦屏障”，它像一道護城河，把大分子藥物牢牢擋在外面。要想將藥物作用到腦部，就需要大劑量用藥，而這不僅會帶來昂貴的治療費用，還會引發腦炎、腦出血等嚴重不良反應。

但由于B2M自身可以穿梭血腦屏障，清除它就不必再大費周章，只需要清除血液中的B2M，就可以達到作用于腦部的目的，避免了更多不良反應。

實驗結果顯示，通過靜脈注射較少量抗體清除血液B2M，就可以有效改善阿爾茨海默病小鼠模型的認知功能，且避免了大劑量抗體治療引起的腦炎和腦出血問題。

“就好像頭痛不一定醫頭，遠水也可以救近火。”王鑫說道。

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